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柳叶刀:内科和呼吸内科的药物突破
ʱ䣺2019-10-08

  任何疾病治疗上的突破通常作为医学进步的关键步骤而被庆祝,因为新的治疗改变了疾病的自然进程。每个突破也告诉我们范例如何被挑战,新的治疗如何发展,也为其他疾病提供了有效模板。

  PARADIGM-HF研究结果显示,在降低伴有严重心衰症状而现有治疗没有适当控制的患者的心血管病死亡率和住院率方面,LCZ696比血管紧张素转换酶抑制剂依那普利(慢性心衰证据水平的推荐)更有效,LCZ696是一种血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂sacubitril的结合体。这些结果代表了过去10年心衰治疗方面的最大进展。

  利钠肽是一种家族激素,有几种作用机制,包括血管舒张,促尿钠排泄,抗血栓形成,抗纤维化作用;它们代表着数年心衰潜在的治疗目标,但过去对于合成多肽和脑啡肽酶(一种降解血管活性肽如利钠肽的酶)抑制剂的经验令人失望---主要是因为安全性考虑(血管性水肿)。缬沙坦-sacubitril 合剂设计作为一种双重作用药物:脑啡肽酶和血管紧张素受体的同时抑制剂提供补充作用,这能有效地抵消异常的神经激素激活,血管收缩,钠潴留和心衰的不适性重塑,没有增加血管性水肿的风险。

  PARADIGM-HF研究结果的主要信息是两种药物的结合对常见发病机制有附加疗效,提供阳性结果,对于慢性疾病例如心衰,即使当现有治疗不能适当控制时,也可能会进一步改善。

  我们对于慢性呼吸系统疾病相似的最新突破的理解可以在罗氟斯特用于伴有重度慢阻肺(COPD)而最大吸入治疗不能适当控制患者中的REACT研究中发现。罗氟斯特是一种磷酸二酯酶-4抑制剂,能通过抑制磷酸二酯酶降解而增加细胞内环腺苷酸的浓度,这是一种转化为炎性细胞因子降低,中性粒细胞、嗜酸性粒细胞增殖和趋化的作用。在REACT研究中,罗氟斯特加入到吸入性糖皮质激素和长效β2激动剂组合中(LABAs),能增加细胞内环腺苷酸。罗氟斯特联合LABA和吸入性糖皮质激素的组合效应与进一步降低急性发作和改善肺功能相关。

  因此,REACT研究结果的主要信息与PARADIGM-HF非常相似。此外,由于利钠肽对气道上皮细胞和平滑肌有阳性作用,PARADIGM-HF结果提示脑啡肽酶抑制剂可能对 20–30%合并心衰的慢阻肺患者治疗有效,反之亦然。

  内科的第二个主要突破是反义复合物mongersen的发现,其能诱导一大部分克罗恩病患者缓解及临床应答,克罗恩病是一种复发性消化道炎症性失调,通常表现为腹痛、腹泻和粘液脓血便。这种新型药物作用于SMAD7,这是一种细胞内蛋白质,与转化生子因子(TGF)-β1 受体相互作用,促进其降解并抑制TGF-β1–SMAD2/SMAD3信号通路,在肠道中起抗炎作用。Mongersen是一种口服的反义寡核苷酸,与SMAD7 mRNA杂交,促使其降解,因而恢复TGF-β1信号通路及其抗炎作用。因此,治疗作用通过保护整个TGF-β1信号通路来实现,而不是通过抑制某一种信号蛋白或细胞因子。

  我们对于慢性呼吸系统疾病相似的最新突破的理解可以在一个最近公布的SB010研究结果中发现,这是一种新型的合成DNA反义分子,能通过结合和裂开GATA3的靶向mRNA,抑制过敏性哮喘患者的早期和晚期反应。GATA3对嗜酸性重度哮喘发病机制中Th2淋巴细胞的分化和几种细胞因子(如白介素4, 5,和13)关键组分的表达起重要作用,最终被SB010下调。因此,这两项研究结果的首个共同信息是锁定一个复杂的反义药物代谢级联的特定中心(克罗恩病的SMAD7和哮喘的GATA3),代表了针对不同疾病的有效治疗机遇。

  然而,从克罗恩病得到的发现激励我们对于肺部疾病理解的第二个重要推测是关于 TGF-β1途径的作用。科技部副部长张建国:以科技之力构建创新共同。实际上,尽管 TGF-β1在肠道中有基本的抗炎特性,但它也是其他疾病公认的促纤维化药物,例如特发性肺纤维化。在特发性肺纤维化中,TGF-β1有大量的促纤维化活性,通过成纤维细胞、巨噬细胞和肌成纤维细胞的补充、激活和增值来发挥作用,促进纤维发生介质(如TNF、PDGF、白介素1β和白介素13、14)的合成。因此,可认为相同的分子为发病过程编配中的总开关,成为一种假定的治疗目标。实际上,吡非尼酮的抗纤维化作用可能是由于抑制了TGF-β1。

  从克罗恩病得到的第二个经验提示TGF-β1通路可能是一把双刃剑:是它抑制了肺部疾病纤维化从而对肠道起有害的促炎作用,还是mongersen对克罗恩病的正性作用对肺起不利的促纤维化副作用?还没有证据表明这些可能的负面作用,尽管吡非尼酮引起消化道副作用(包括恶心、腹泻和体重下降),克罗恩病研究的调查人员警告mongersen剂量增加或疗程延长后纤维化风险有增加的可能。

  总之,我们建议对其他医学领域重大突破的仔细分析能为呼吸内科提供有用模板。创新思想可以从一个研究领域移植到另一个领域,持续追求医学和治疗上的进步。